百部叶碱类天然产物的首次对映选择性全合成

发布日期:2020-10-22     浏览次数:次   

我院黄培强教授课题组在百部叶碱类天然产物对映选择性全合成方面取得重要进展,相关成果以“Enantioselective total syntheses of (+)-stemofoline and three congeners based on a biogenetic hypothesis”为题于20201020日发表在《自然-通讯》(Nature Communications, 2020, 115314)。

百部作为中国的传统中药,已经被使用了上千年。人们从中分离出许多具有生物活性的百部类生物碱。至今为止,已有215种百部类天然产物被分离得到。其中,百部叶类生物碱具有复杂的笼状五环结构、多个连续的手性中心、空间密集等特点使其在全合成中具有相当大的挑战性。同时因其具有重要的生理活性,因而,对百部叶类生物碱的研究激发了多学科和产业界的极大兴趣。以百部叶碱为先导化合物,先正达公司开发了一类新型杀虫剂:氰基托品烷。此外,相关研究表明百部叶碱可克服白血病癌细胞的多药耐药性,可望对治疗胰腺癌有效。

对百部叶碱的有机合成研究始于上世纪八十年代初。罗切斯特大学Kende教授和加州大学河滨分校Overman教授课题组分别于1999年和2003年实现了异百部叶碱和脱氢百部叶碱的外消旋全合成(J. Am. Chem. Soc. 1999,121, 7431J. Am. Chem. Soc. 2003, 12515284)。黄培强教授课题组长期致力于复杂天然产物的不对称全合成研究,于2015年完成了甲氧代百部叶碱的对映选择性全合成(Chem. Commun. 2015, 514576)。然而,首个百部叶碱自1970年报道以来,其全合成一直未能实现。本次百部叶碱的不对称全合成是其课题组攻关多年的重要研究成果。

在研究中,课题组发现百部叶碱stemoburkilline(11S,12R)-dihydrostemofolinestemofoline由同一株植物中分离提取得到,由此提出了stemofoline可能由stemoburkilline转化而来的生源合成猜想。基于该猜想,设计合成路线并历经19步完成了四个百部叶碱类天然产物的全合成。该合成路线的关键步骤是:1)通过黄培强课题组发展酰胺活化反应构筑托品酮结构;2)铜催化的偶联反应合成氮杂季碳;3HWE反应合成特窗酸酯片段,经16步完成了天然产物stemoburkilline(11S,12R)-dihydrostemofoline4)实现从天然产物stemoburkilline(11S,12R)-dihydrostemofolinestemofolineisostemofoline 的转化,验证了所提出的生源合成假说。                    

该研究工作是在黄培强教授的指导下完成,博士生黄雄志为论文第一作者,已毕业硕士生高龙辉参与前期部分合成工作。叶剑良副教授参与部分核磁及单晶等数据解析,阮源萍教授参与指导产物的分离工作。研究工作得到了国家自然科学基金(2207120421931010)、国家重点研发计划(2017YFA0207302)和教育部长江学者和创新团队发展计划的资助。

论文链接:https://www.nature.com/articles/s41467-020-19163-4

 

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