核酸适体阻断新冠病毒侵染

发布日期:2021-02-11     浏览次数:次   

近日,我院杨朝勇教授课题组在新冠中和治疗领域取得新进展,相关成果以" Aptamer Blocking Strategy Inhibits SARS-CoV-2 Virus Infection"为题,发表于《德国应用化学》(DOI: 10.1002/anie.202100225)。

由严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)引起的新冠疫情,严重影响了全世界人民的身心健康、经济生活和社会生活,对世界公共卫生有着巨大威胁。在病毒治疗方面,通过抑制SARS-CoV-2S蛋白受体结合域(SRBD)与人体上皮细胞ACE2受体的相互作用被认为是一种高特异、高效的治疗策略。但是,现有的中和抗体由于尺寸较大,难以实现鼻腔递药,致使有效药物浓度较低,此外其抗体依赖增强(ADE)效应风险未知。因此,迫切需要研发一种分子量小、安全性高的新型中和分子来阻断新冠病毒感染,以补充现有治疗策略,并为未来新型突发感染性疾病的治疗积累技术储备。

针对此问题,杨朝勇教授课题组发展了一种基于核酸适体的新冠侵染阻断策略。具体而言,利用分子定向进化及分子对接技术,筛选获得了具有SRBD高亲和力核酸适体CoV2-6,适体与SRBD的结合阻碍了ACE2SRBD的结合,因此适体具有抑制病毒侵染的性能。实验结果表明,CoV2-6适体在预保护、竞争和取代三种情况下都能有效抑制SRBD-ACE2的结合。为了进一步提高适体抑制病毒效果及稳定性,CoV2-6适体进行了序列剪裁获得CoV2-6C3适体,并设计组装为环形二价适体cb-CoV2-6C3。结果表明,环形二价适体cb-CoV2-6C3SRBD结合的解离常数Kd0.13nM,比单价适体亲和力提高约300倍,其阻断SARS-CoV-2病毒侵染的半抑制浓度为0.42nM。此外,环形二价适体具有较好稳定性,可在血清中保存12小时以上,室温保存14天以上,无需冷链运输;免疫原性低、安全性高;分子量比传统抗体小4-10倍,利于生物学屏障穿越,提高局部有效药物浓度。综上所述,cb-CoV2-6C3具有较小的分子量、优良的稳定性、高亲和力、高安全性和有效的SARS-CoV-2感染抑制能力,因此核酸适体阻断策略为开发COVID-19和其他新发传染病治疗药物提高了新方向。

该研究工作为我院杨朝勇教授、宋彦龄副教授及香港大学李嘉诚医学院陈鸿霖教授共同指导完成。我院2019级博士生孙淼为论文第一作者,真病毒水平验证由香港大学刘斯文博士后完成。该研究工作得到国家自然科学基金优秀青年科学基金项目(22022409217350042187408921705024)等资助。

论文链接:https://www.onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1002/anie.202100225

 

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