我院严晓文副教授/王秋泉教授团队在开发靶向共价激活化疗药物方面取得新进展，相关成果以“A Targeted Covalently Activated Chemotherapy Strategy Synergistically Enhances Cytotoxicity of Ibrutinib and Selectivity of Doxorubicin to B‑cell Lymphoma Cells”为题，发表于Journal of Medicinal Chemistry（DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5c02215）。
靶向共价抑制剂（TCI）是一类重要的小分子靶向药物，其设计目标是通过特异性识别目标蛋白质靶点并与之形成共价键，进而有效抑制疾病相关蛋白的功能，实现精准靶向治疗。目前，FDA已批准数十种TCI药物用于癌症治疗。伊布替尼（Ibrutinib, Ibt）作为全球首款获批上市的针对布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）的TCI药物，于2013年在美国首次获准用于临床，并于2017年进入中国市场。该药通过不可逆地抑制BTK，阻断B细胞受体信号（BCR）通路，用于多种B细胞恶性肿瘤以及自身免疫性疾病的治疗。由于优异的治疗效果，自2013年上市以来，全球累计销售额已超过500亿美元。然而，即使在商业上取得巨大成功，伊布替尼对B细胞恶性肿瘤细胞的细胞毒性仍然较低（细胞IC50在uM级别），导致其无法高效杀伤癌细胞，患者在长期使用该药物后容易产生耐药性。
为了提高伊布替尼的肿瘤杀伤效果，同时减少耐药性的问题，本团队提出了一种新颖的“靶向共价激活化疗”策略，将高选择性的TCI药物与高毒性但是缺少靶向性的化疗药物通过“稳定又可激活”的连接子结合在一起，实现细胞毒性的协同增强和定点可控释放。在此思路的指导下，我们设计并合成了靶向共价激活化疗药物Ibt-DOX，该药物以伊布替尼为靶向配体，引入高毒性的阿霉素（DOX）为待激活化疗药物，同时设计α-甲基丙烯酰胺（α-MAA）为可激活亲电弹头，并插入对羟基苯甲醇作为自消除连接子。研究发现Ibt-DOX可特异性识别结合细胞内BTK的Cys481残基，形成稳定共价加合物，进而抑制BTK介导的BCR信号通路；在发挥靶向共价抑制作用的同时，触发连接子的亲核加成消除断裂反应，释放高毒性DOX，诱导免疫原性细胞死亡（ICD），TCI与DOX的协同作用显著增强了对B细胞恶性肿瘤的毒性。体内外实验一致表明，相较于伊布替尼，Ibt-DOX不仅展现出更优异的抗肿瘤活性（IC50达到nM级，抑瘤率54%），且显著降低了DOX对BTK阴性细胞的脱靶毒副作用，从而提高了药物的安全性。本研究通过将靶向共价抑制作用与高毒性化疗药物有机结合在一起，实现了细胞毒性的协同增强和定点释放，未来将为研发治疗不同癌症的新型靶向共价化疗药物提供新思路。
该工作在严晓文副教授指导下完成，博士后赵鑫悦（2021级博士）、2022级博士生魏奶杰为论文共同第一作者，并得到课题组其他研究生的帮助，王秋泉教授在研究过程中提出了重要指导意见。研究工作得到国家自然科学基金（22074127、22193053）、国家重点研发计划（2022YFF0710200）、福建省自然科学基金（2025J01017）等项目的资助。
论文链接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c02215
