近日，我院朱志教授和药学院张惠敏教授团队合作开发了一种双空间限域的DNA纳米墙组装策略，能够选择性增强肿瘤细胞的硬度，从而显著提升过继性T细胞免疫治疗的疗效，有效避免了癌细胞因变得“柔软”而逃避T细胞攻击的问题。相关成果以“Dual-Spatially Confined Assembly of DNA Nanowall Stiffens Tumor Cells to Enhance Adoptive T‑Cell Immunotherapy”为题，发表于J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.6c00792）。
肿瘤细胞不仅通过PD-1/PD-L1等生化信号逃避免疫监视，还可以利用物理特性进行伪装。尽管实体瘤组织整体变硬，但单个癌细胞却比正常细胞更加柔软。这种柔软特性使T细胞在免疫突触处难以产生足够的机械力，导致穿孔素活性下降，杀伤效率大打折扣。细胞的柔软性因此被视为一种“机械免疫检查点”。现有调控细胞硬度的方法存在缺乏肿瘤特异性、易在细胞表面形成物理屏障阻碍T细胞接触等局限。如何精准地增强肿瘤细胞硬度、又不干扰免疫突触形成，成为一大技术难题。
图1 ANCHOR-TDN构建与作用机制示意图
为克服上述难题，研究团队开发了“ANCHOR-TDN”的双模块DNA纳米组装系统。首先，设计了偶联肽核酸（PNA）的低pH插入肽（pHLIP）作为细胞膜锚定探针（ANCHOR）。在肿瘤微酸环境中，pHLIP自发插入细胞膜并形成跨膜α螺旋，将PNA精确递送至细胞膜内侧，实现第一重“组织级”空间限制。其次，利用DNA四面体纳米结构（TDN）的多价组装效应，在细胞膜内侧原位自组装成致密的“纳米墙”，实现第二重“细胞级”空间限制。该TDN结构的一个顶点带有与PNA互补的DNA单链，其余三个顶点则延伸出富含鸟嘌呤（G-rich）的序列。TDN通过内吞进入细胞，依靠PNA-DNA杂交被“捕获”到膜内侧。细胞内高浓度钾离子诱导G-rich序列形成G4结构，促使相邻TDN单元发生超分子聚集，实现原位组装。这种生物力学重编程显著增加了肿瘤细胞的硬度。当与过继性T细胞治疗（ACT）联合使用时，显著提升了肿瘤的杀伤效果。该研究不仅揭示了生物物理信号在癌症-免疫互作中的关键作用，证明靶向机械免疫检查点可以增强抗肿瘤免疫，还架起了生物物理学与肿瘤学之间的桥梁，为通过细胞力学的时空调控实现精准癌症治疗提供了新的研究范式。
厦门大学药学院博士后俞希远和我院硕士研究生吕敏为论文的共同第一作者，朱志教授和张惠敏教授为本文的共同通讯作者。该工作得到国家自然科学基金（22325404、22274066和22522403）、国家重点研发计划（2021YFA0909400 和2024YFF1206600）、中央高校基本科研业务费专项资金（20720210001 和 20720220005）以及福建省自然科学基金（2024J010047）的资助。
论文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.6c00792
